AACR 2020：索凡替尼联合特瑞科克单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国腺结核病学术研究协可能会(AACR)年可能会由线下改以线上，于4月27日-28日和6月22日-24日分两次筹办。可能会议期间，清华大学医院陆明客座教授代表其学术研究制作两组出炉了和黄医药自主研制出有的用药酪氨酸蛋白激酶减缓剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）牵头沃特弗防肿病变（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4HG单克隆防体）治疗后期实质病变的Ⅰ期针灸学术研究结果（Abstract # 9563）。

学术研究见到，在再次发生发展每一次之前，异常甲状腺降解与的方面、转移、防体奔逃和耐药密切就其[1,2]，防甲状腺降解治疗只能阻碍获取营养物质，“饿死”。然而，防甲状腺治疗也可能会有“挫败”的时候，即有些病症可能会再次发生防甲状腺治疗耐药。近些年来有学术研究见到，集落刺激因子-1酶（CSF-1R）只能使就其白血球核（TAM）向M2HG（参与防体减缓、促病变效用）极化，调控微环境至防体减缓状态，造已成细胞核取得已成功实现“奔逃”。可见，在防每一次之前，扭转微环境的防体减缓状态，对于更是有效性地减缓发展至关关键性。

索凡替尼是一种新HG用药酪氨酸蛋白激酶减缓剂（TKI），不具防甲状腺降解和防体调控双重活性，其效用程序是：通过减缓甲状腺内皮酪氨酸酶（VEGFR 1/2/3）和已成纤维细胞核酪氨酸酶（FGFR 1）来减缓许多学生甲状腺降解；还可通过减缓CSF-1R，减再加M2HGTAM，增进机对细胞核的防体这样的话（左图1）。

左图1 索凡替尼的防双重效用程序

体外科学研究看出，索凡替尼减缓各机理的半减缓浓度（IC50）较差，意味着索凡替尼与各机理高酪氨酸联结，减缓效用强，防强（左图2）[3]。

左图2 索凡替尼减缓各机理的IC50

基于独特的防双重程序，索凡替尼不具年底的防活性。多项悄悄同步进行的治疗之外推测，索凡替尼在脊髓肾上腺、胆道腺癌以及其他多种实质病变（都有心肌梗塞、甲状腺腺癌、非小细胞核肺腺癌等）颇具潜能的及更佳的可靠性。

除了单药治疗，索凡替尼与防体治疗的牵头技术的发展也在冒险之前。动物科学研究看出，在豚鼠肠腺癌CT26模HG之前，与单独高血压相比，索凡替尼牵头PD-L1或PD-1防肿病变之外可大幅提高防，延至豚鼠存活时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期针灸学术研究（索凡替尼牵头沃特弗防肿病变治疗后期实质病变）的积极参与奠定了基石，索凡替尼与沃特弗防肿病变牵头技术的发展在后期实质病变之前不具一定的技术的发展潜能。

学术研究方法有

学术研究的主要起点是评论索凡替尼牵头沃特弗防肿病变首次给药后28天内的副效用限制刺激性（DLTs），以冒险最大耐受副效用（MTD），相符Ⅱ期力荐副效用（RP2D）。次要起点为分析治疗的合理性缓和率（ORR）、无方面存活期（PFS）、总存活期（OS）和传染病管控率（DCR），并测定索凡替尼和沃特弗防肿病变的药代动力学（PK）。

副效用爬坡缓冲区（n=16）有别于传统的“3+3”副效用依此类推设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg用药，每日1次），相符MTD；副效用扩张缓冲区（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg用药，每日1次），全面性分析牵头建议书的可靠性和（左图3）。

左图3 学术研究设计

学术研究结果

学术研究确立的病变种HG式多，病症老年人极难：截至2020年4月10日，学术研究合计确立30事例后期实质病变病症，大多数为脊髓肾上腺（neuroendocrine neoplasms，NENs），都有脊髓肾上腺病变（neuroendocrine tumor，NET）和脊髓肾上腺腺癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还囊括结淋巴腺癌（colorectal carcinoma，CRC）、心肌梗塞（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞腺癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和高血压鳞状细胞核腺癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个病变种（左图4）。其之前，NET 8事例（G1/G2级4事例，G3级4事例）、NEC 13事例、CRC 4事例（其之前1事例丧母相对于微卫星不有利于[MSI-H]）、GC 2事例、EC 2事例、MSCC 1事例。

病症之外为既往基准治疗无效或无有效性治疗建议书的不可摘除的高血压或局部后期腺结核病病症，放弃过多线治疗，其之前7事例放弃过防甲状腺降解治疗，但都从未放弃索凡替尼或防体检查点减缓剂治疗。

左图4 入两组病症的时间延迟特征和传染病诊断情形

索凡替尼（250mg）牵头沃特弗防肿病变不具更佳的可靠性和较差副效用。索凡替尼250mg副效用两组的≥3级治疗就其不良事件（TEAEs）再次发生率很较差300mg两组（25.0% vs 58.3%）。副效用变动后，索凡替尼250mg两组的TEAEs明显很较差200mg和300mg两组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）牵头沃特弗防肿病变在各个实质病变之前都不具明显的防活性。在29事例可分析的病症之前，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg相比，索凡替尼250mg副效用两组病症的存活单单更是好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病症的单单尤其明显，此外还有1事例EC、1事例CRC和1事例MSCC病症授予PR（左图5）。目前为止，30%（10/30）的病症仍在治疗之前。

左图5 目标病灶最佳反应瀑布左图

揭示

总体来看，对于后期实质病变，尤其是NENs病症，索凡替尼牵头沃特弗防肿病变不具令人鼓舞的防活性，且较差副效用更佳，并从未仔细观察到预期外的安全波形。Ⅰ期学术研究得出有，索凡替尼RP2D为250mg/天。目前为止，索凡替尼牵头沃特弗防肿病变治疗实质病变的Ⅱ期多为之前心针灸学术研究（NCT04169672）已关机，学术研究结果有一点渴望。

陆明客座教授学术研究解读

从科学研究室到针灸：解析索凡替尼与沃特弗防肿病变两组织化防效用

近些年来，防体治疗在学术研究教育领域获得重大方面。目前为止，通过PD-L1、基因HG承受（TMB）和微卫星状态等生物标志物寻找防体治疗单单的潜在老年人是学术研究首选。然而这部分单单老年人仅大约占多数所有病症的20%，其余大约80%的病症放弃防体治疗能否单单，如何单单，是针灸的关键性冒险方向。

除了自身，微环境也可能会严重影响机防体功能。如何通过调控微环境的防体细胞核（都有白血球核和白血球核等）功能，加强防体减缓状况，从而大幅提高防体检查点减缓剂的，是目前为止国内外针灸合计同非议的问题。而PD-1防肿病变牵头其他治疗，都有防甲状腺治疗、治疗以及其他靶向高血压，有望化解这一关键问题。

目前为止，PD-1防肿病变牵头两组分防甲状腺高血压是最有脆弱性的治疗建议书之一。索凡替尼是一种不具防甲状腺降解-防体调控双重防效用程序的新HG用药TKI，一不足之处可以通过减缓VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻碍甲状腺降解；另一不足之处还能减缓CSF-1R，通过调控TAM，增进机对细胞核的防体这样的话。日本国的REGONIVO学术研究之前，瑞戈非尼也是一种用药多机理的多蛋白激酶减缓剂，与纳武利尤防肿病变牵头表现出有两组织化防真实感。

科学界猜测，索凡替尼/瑞戈非尼牵头PD-1/PD-L1防肿病变的两组织化效用或许与CSF-1R机理有关。在微环境之前，CSF-1只能与其招募来的TAM强调的CSF-1R联结，减缓防体细胞核对的比对和防体反应。减缓CSF-1只能下达TAM造已成的防体减缓，加强PD-1防肿病变治果，大幅提高主体的防。针灸前学术研究看出，索凡替尼牵头PD-1防肿病变的明显强于单药治疗。基于此，科学界将这种牵头建议书投入治疗，即本项Ⅰ期针灸学术研究——这是一个从科学研究室到针灸的冒险每一次。

学术研究老年人范围更是相当多，冒险防甲状腺牵头防体治疗在更是多HG式病症之前的

与此项学术研究类似，REGONIVO学术研究也是防甲状腺牵头防体治疗用于实质病变的学术研究，但其结果的举例来说还有待解析。我们可能会参照REGONIVO学术研究，但更进一步并不考虑到与之同步进行对比。防甲状腺与防体治疗牵头的两组织化程序早已学术研究透彻，还需同步进行更是多的治疗加以冒险。

在入两组老年人不足之处，REGONIVO学术研究确立的是既往放弃过治疗的后期GC和CRC病症。与REGONIVO学术研究相比，本学术研究病症老年人覆盖范围更是相当多，都有NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期学术研究结果为基，对Ⅱ期学术研究充满努力

此项Ⅰ期学术研究的学术研究目的都有两不足之处。第一，相符RP2D，选择最佳的索凡替尼副效用强度。第二，现阶段仔细观察索凡替尼与沃特弗防肿病变牵头建议书在各种后期实质病变之前的治果。

学术研究分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副效用两组。在可靠性不足之处，索凡替尼250mg副效用两组的TEAEs再次发生率更是较差，病症在≥3级TEAEs和副效用变动后的TEAEs再次发生不足之处之外表现出有较好的较差副效用在不足之处，索凡替尼250mg两组的更佳，7事例病症降到PR，都有NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典HG类腺癌（LAC）。基于以上资料，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期学术研究的力荐副效用。尽管Ⅰ期学术研究确立病症的数量较再加，但所授予的结果为后续Ⅱ期学术研究提供者了很多参照，也大幅提高了科学界积极参与Ⅱ期学术研究的努力。

渴望全面性学术研究为牵头建议书针灸必要性增添确实

本项Ⅰ期学术研究结果的出炉令人振奋，在治疗可靠性和适应证不足之处为下一步的Ⅱ期扩大样本量学术研究提供者参照。目前为止，索凡替尼牵头沃特弗防肿病变治疗后期实质病变的全国多为之前心Ⅱ期针灸学术研究早已关机，并开始随之入两组病症，渴望Ⅱ期学术研究只能就该建议书的针灸必要性提供者更是多的确实。

本项Ⅰ期学术研究结果断言，索凡替尼与沃特弗防肿病变牵头技术的发展，不具明显的防。既往在淋巴腺癌、黑色素病变等之前的学术研究也推测，防体微环境调控就其的靶向高血压与防体治疗牵头技术的发展，只能发挥1+1＞2的防活性。这为靶向+防体治疗技术的发展于教育领域提供者了更是多的思路。然而目前为止针灸对于二者牵头的两组织化防程序认识尚不年底，还需更是多的基石学术研究同步进行深入冒险。

现阶段冒险获得已成果，扩大样本量Ⅱ期学术研究稳步推进

此项学术研究最大的局限性在于，Ⅰ期学术研究只是冒险性学术研究，主要是为后续学术研究做准备。下一步学术研究计划是同步进行扩大样本量的Ⅱ期针灸学术研究，主要仔细观察牵头治疗的传染病管控情形和病症存活时间。目前为止已在国内5家学术研究为之前心早已关机，有望很快完已成病症入两组。

参照文献：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187